Η κατάθλιψη είναι ένα από τα πιο κοινά προβλήματα ψυχικής υγείας στις Ηνωμένες Πολιτείες. Η τρέχουσα έρευνα δείχνει ότι η κατάθλιψη προκύπτει από έναν συνδυασμό γενετικών, βιολογικών, οικολογικών και ψυχολογικών πτυχών. Η κατάθλιψη είναι μια σημαντική ψυχιατρική διαταραχή παγκοσμίως με σημαντική οικονομική και ψυχολογική πίεση στην κοινωνία. Ευτυχώς, η κατάθλιψη, ακόμη και οι πιο σοβαρές περιπτώσεις, μπορούν να αντιμετωπιστούν. Όσο νωρίτερα μπορεί να ξεκινήσει αυτή η θεραπεία, τόσο πιο αποτελεσματική είναι.

Ως αποτέλεσμα, ωστόσο, υπάρχει ανάγκη για ισχυρούς βιοδείκτες που θα βοηθήσουν στη βελτίωση της διάγνωσης, προκειμένου να επιταχυνθεί η διαδικασία ανακάλυψης φαρμάκων ή/και φαρμάκων για κάθε ασθενή με τη διαταραχή. Αυτοί είναι αντικειμενικοί, περιφερειακοί φυσιολογικοί δείκτες των οποίων η παρουσία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόβλεψη της πιθανότητας εμφάνισης ή ύπαρξης κατάθλιψης, τη διαστρωμάτωση ανάλογα με τη σοβαρότητα ή τη συμπτωματολογία, την πρόβλεψη και την πρόγνωση ή την παρακολούθηση της ανταπόκρισης στις θεραπευτικές παρεμβάσεις. Ο σκοπός του άρθρου που ακολουθεί είναι να δείξει πρόσφατες γνώσεις, τρέχουσες προκλήσεις και μελλοντικές προοπτικές σχετικά με την ανακάλυψη μιας ποικιλίας βιοδείκτες για την κατάθλιψη και πώς αυτά μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της διάγνωσης και της θεραπείας.

Βιοδείκτες για την κατάθλιψη: Πρόσφατες γνώσεις, τρέχουσες προκλήσεις και μελλοντικές προοπτικές

Περίληψη

Μια πληθώρα ερευνών έχει ενοχοποιήσει εκατοντάδες υποτιθέμενους βιοδείκτες για την κατάθλιψη, αλλά δεν έχει ακόμη αποσαφηνίσει πλήρως τον ρόλο τους στην καταθλιπτική νόσο ή δεν έχει αποδείξει τι είναι ανώμαλο σε ποιους ασθενείς και πώς οι βιολογικές πληροφορίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη βελτίωση της διάγνωσης, της θεραπείας και της πρόγνωσης. Αυτή η έλλειψη προόδου οφείλεται εν μέρει στη φύση και την ετερογένεια της κατάθλιψης, σε συνδυασμό με τη μεθοδολογική ετερογένεια στην ερευνητική βιβλιογραφία και τη μεγάλη σειρά βιοδεικτών με δυνατότητες, η έκφραση των οποίων συχνά ποικίλλει ανάλογα με πολλούς παράγοντες. Εξετάζουμε τη διαθέσιμη βιβλιογραφία, η οποία δείχνει ότι οι δείκτες που εμπλέκονται σε φλεγμονώδεις, νευροτροφικές και μεταβολικές διεργασίες, καθώς και στοιχεία νευροδιαβιβαστών και νευροενδοκρινικού συστήματος, αντιπροσωπεύουν πολλά υποσχόμενους υποψήφιους. Αυτά μπορούν να μετρηθούν μέσω γενετικών και επιγενετικών, μεταγραφικών και πρωτεομικών, μεταβολομικών και νευροαπεικονιστικών αξιολογήσεων. Η χρήση νέων προσεγγίσεων και συστηματικών ερευνητικών προγραμμάτων απαιτείται τώρα για να καθοριστεί εάν και ποιοι βιοδείκτες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στη θεραπεία, τη διαστρωμάτωση των ασθενών σε συγκεκριμένες θεραπείες και την ανάπτυξη στόχων για νέες παρεμβάσεις. Συμπεραίνουμε ότι υπάρχουν πολλά υποσχόμενα για τη μείωση του βάρους της κατάθλιψης μέσω της περαιτέρω ανάπτυξης και επέκτασης αυτών των ερευνητικών οδών.

Λέξεις-κλειδιά: διαταραχή της διάθεσης, μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, φλεγμονή, ανταπόκριση στη θεραπεία, διαστρωμάτωση, εξατομικευμένη ιατρική

Εισαγωγή

Προκλήσεις στην ψυχική υγεία και τις διαταραχές της διάθεσης

Παρόλο που η ψυχιατρική επιβαρύνεται με ασθένειες μεγαλύτερο από οποιαδήποτε άλλη ιατρική διαγνωστική κατηγορία,1 εξακολουθεί να είναι εμφανής μια διαφορά εκτίμησης μεταξύ σωματικής και ψυχικής υγείας σε πολλούς τομείς, συμπεριλαμβανομένης της χρηματοδότησης της έρευνας2 και της δημοσίευσης.3 Μεταξύ των δυσκολιών που αντιμετωπίζει η ψυχική υγεία είναι η έλλειψη της συναίνεσης σχετικά με την ταξινόμηση, τη διάγνωση και τη θεραπεία που πηγάζει από την ελλιπή κατανόηση των διεργασιών που κρύβονται πίσω από αυτές τις διαταραχές. Αυτό είναι ιδιαίτερα εμφανές στις διαταραχές της διάθεσης, την κατηγορία που περιλαμβάνει τη μεγαλύτερη επιβάρυνση στην ψυχική υγεία.3 Η πιο διαδεδομένη διαταραχή διάθεσης, η μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (MDD), είναι μια σύνθετη, ετερογενής ασθένεια στην οποία έως και το 60% των ασθενών μπορεί να εμφανίσουν κάποιου βαθμού αντίστασης στη θεραπεία που παρατείνει και επιδεινώνει τα επεισόδια.4 Για διαταραχές της διάθεσης και στο ευρύτερο πεδίο της ψυχικής υγείας, τα αποτελέσματα της θεραπείας πιθανότατα θα βελτιωθούν με την ανακάλυψη ισχυρών, ομοιογενών υποτύπων εντός (και σε όλες τις) διαγνωστικές κατηγορίες, με τις οποίες οι θεραπείες θα μπορούσε να στρωματοποιηθεί. Σε αναγνώριση αυτού, οι παγκόσμιες πρωτοβουλίες για την οριοθέτηση λειτουργικών υποτύπων βρίσκονται τώρα σε εξέλιξη, όπως τα κριτήρια ερευνητικού τομέα.5 Έχει τεθεί ότι οι βιολογικοί δείκτες είναι υποψήφιοι προτεραιότητας για τον προσδιορισμό υποτύπων των ψυχικών διαταραχών.6

Βελτίωση της ανταπόκρισης στις θεραπείες για την κατάθλιψη

Παρά το ευρύ φάσμα επιλογών θεραπείας για τη μείζονα κατάθλιψη, μόνο το ένα τρίτο περίπου των ασθενών με MDD επιτυγχάνουν ύφεση ακόμη και όταν λαμβάνουν τη βέλτιστη αντικαταθλιπτική θεραπεία σύμφωνα με τις συναινετικές κατευθυντήριες γραμμές και τη χρήση φροντίδας βάσει μετρήσεων, και τα ποσοστά ανταπόκρισης στη θεραπεία φαίνεται να μειώνονται με κάθε νέα θεραπεία .7 Επιπλέον, η ανθεκτική στη θεραπεία κατάθλιψη (TRD) σχετίζεται με αυξημένη λειτουργική έκπτωση, θνησιμότητα, νοσηρότητα και υποτροπιάζοντα ή χρόνια επεισόδια μακροπρόθεσμα.8,9 Έτσι, η επίτευξη βελτιώσεων στην ανταπόκριση στη θεραπεία σε οποιοδήποτε κλινικό στάδιο θα προσέφερε ευρύτερα οφέλη γενικά αποτελέσματα στην κατάθλιψη. Παρά τη σημαντική επιβάρυνση που αποδίδεται στην TRD, η έρευνα σε αυτόν τον τομέα ήταν αραιή. Οι ορισμοί της TRD δεν είναι τυποποιημένοι, παρά τις προηγούμενες προσπάθειες:4 ορισμένα κριτήρια απαιτούν μόνο μία δοκιμή θεραπείας που αποτυγχάνει να επιτύχει μείωση της βαθμολογίας των συμπτωμάτων κατά 50% (από μια επικυρωμένη μέτρηση της σοβαρότητας της κατάθλιψης), ενώ άλλα απαιτούν τη μη επίτευξη πλήρους ύφεσης ή μη ανταπόκριση σε τουλάχιστον δύο επαρκώς δοκιμασμένα αντικαταθλιπτικά διαφορετικών τάξεων σε ένα επεισόδιο που θεωρείται TRD.4,10 Επιπλέον, η σταδιοποίηση και η πρόβλεψη της αντίστασης στη θεραπεία βελτιώνονται προσθέτοντας τα βασικά κλινικά χαρακτηριστικά της σοβαρότητας και της χρονιότητας στον αριθμό των αποτυχημένων θεραπειών .9,11 Ωστόσο, αυτή η ασυνέπεια στον ορισμό καθιστά την ερμηνεία της ερευνητικής βιβλιογραφίας για την TRD μια ακόμη πιο περίπλοκη εργασία.

Προκειμένου να βελτιωθεί η ανταπόκριση στις θεραπείες, είναι σαφώς χρήσιμο να εντοπιστούν προγνωστικοί παράγοντες κινδύνου μη ανταπόκρισης. Ορισμένοι γενικοί προγνωστικοί παράγοντες της TRD έχουν χαρακτηριστεί, συμπεριλαμβανομένης της έλλειψης πλήρους ύφεσης μετά από προηγούμενα επεισόδια, συννοσηρότητας, αυτοκτονίας και πρώιμης έναρξης κατάθλιψης, καθώς και προσωπικότητας (ιδιαίτερα χαμηλή εξωστρέφεια, χαμηλή εξάρτηση ανταμοιβής και υψηλός νευρωτισμός) και γενετικοί παράγοντες.12 Αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώνονται από ανασκοπήσεις που συνθέτουν τα στοιχεία χωριστά για τη φαρμακολογική13 και την ψυχολογική14 θεραπεία για την κατάθλιψη. Τα αντικαταθλιπτικά και οι γνωσιακές-συμπεριφορικές θεραπείες δείχνουν περίπου συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα,15 αλλά λόγω των διαφορετικών μηχανισμών δράσης τους μπορεί να αναμένεται να έχουν διαφορετικούς προγνωστικούς παράγοντες απόκρισης. Ενώ το τραύμα πρώιμης ζωής έχει συσχετιστεί εδώ και πολύ καιρό με χειρότερα κλινικά αποτελέσματα και μειωμένη ανταπόκριση στη θεραπεία,16 πρώιμες ενδείξεις υποδηλώνουν ότι τα άτομα με ιστορικό παιδικού τραύματος μπορεί να ανταποκρίνονται καλύτερα σε ψυχολογικές παρά φαρμακολογικές θεραπείες.17 Παρόλα αυτά, επικρατεί αβεβαιότητα και μικρή εξατομίκευση ή η διαστρωμάτωση της θεραπείας έχει φτάσει στην κλινική πράξη.18

Αυτή η ανασκόπηση επικεντρώνεται στα στοιχεία που υποστηρίζουν τη χρησιμότητα των βιοδεικτών ως δυνητικά χρήσιμα κλινικά εργαλεία για την ενίσχυση της ανταπόκρισης στη θεραπεία για την κατάθλιψη.

Βιοδείκτες: Συστήματα και Πηγές

Οι βιοδείκτες παρέχουν έναν πιθανό στόχο για τον εντοπισμό προγνωστικών παραγόντων απόκρισης σε διάφορες παρεμβάσεις.19 Τα μέχρι σήμερα στοιχεία δείχνουν ότι δείκτες που αντικατοπτρίζουν τη δραστηριότητα φλεγμονωδών, νευροδιαβιβαστών, νευροτροφικών, νευροενδοκρινικών και μεταβολικών συστημάτων μπορεί να είναι σε θέση να προβλέψουν τα αποτελέσματα της ψυχικής και σωματικής υγείας σε άτομα με κατάθλιψη. , αλλά υπάρχει μεγάλη ασυνέπεια μεταξύ των ευρημάτων.20 Σε αυτήν την ανασκόπηση, εστιάζουμε σε αυτά τα πέντε βιολογικά συστήματα.

Για να επιτευχθεί πλήρης κατανόηση των μοριακών οδών και της συμβολής τους στις ψυχιατρικές διαταραχές, θεωρείται πλέον σημαντικό να αξιολογηθούν πολλαπλά βιολογικά «επίπεδα», σε αυτό που ευρέως αναφέρεται ως «ωμική» προσέγγιση.21 Το Σχήμα 1 παρέχει μια απεικόνιση των διαφορετικών βιολογικά επίπεδα στα οποία μπορεί να αξιολογηθεί καθένα από τα πέντε συστήματα και τις πιθανές πηγές δεικτών στις οποίες μπορούν να πραγματοποιηθούν αυτές οι αξιολογήσεις. Ωστόσο, σημειώστε ότι ενώ κάθε σύστημα μπορεί να επιθεωρηθεί σε κάθε επίπεδο omics, οι βέλτιστες πηγές μέτρησης ποικίλλουν σαφώς σε κάθε επίπεδο. Για παράδειγμα, η νευροαπεικόνιση παρέχει μια πλατφόρμα για έμμεση αξιολόγηση της δομής ή της λειτουργίας του εγκεφάλου, ενώ οι εξετάσεις πρωτεΐνης στο αίμα αξιολογούν άμεσα τους δείκτες. Η Transcriptomics22 και η metabolomics23 είναι ολοένα και πιο δημοφιλή, προσφέροντας αξιολόγηση δυνητικά τεράστιου αριθμού δεικτών, και το Human Microbiome Project προσπαθεί τώρα να αναγνωρίσει όλους τους μικροοργανισμούς και τη γενετική τους σύνθεση στον άνθρωπο.24 Οι νέες τεχνολογίες ενισχύουν την ικανότητά μας να τα μετράμε, μεταξύ άλλων μέσω πρόσθετων πηγών ; για παράδειγμα, ορμόνες όπως η κορτιζόλη μπορούν τώρα να αναλυθούν στα μαλλιά ή στα νύχια (παρέχοντας μια χρόνια ένδειξη) ή στον ιδρώτα (παρέχοντας συνεχή μέτρηση),25 καθώς και στο αίμα, το εγκεφαλονωτιαίο υγρό, τα ούρα και το σάλιο.

Δεδομένου του αριθμού των πιθανών πηγών, επιπέδων και συστημάτων που εμπλέκονται στην κατάθλιψη, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι η κλίμακα των βιοδεικτών με δυνατότητα μετάφρασης είναι εκτεταμένη. Ιδιαίτερα, όταν λαμβάνονται υπόψη οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των δεικτών, είναι ίσως απίθανο η μεμονωμένη εξέταση μεμονωμένων βιοδεικτών να αποφέρει ευρήματα καρποφόρα για τη βελτίωση της κλινικής πρακτικής. Οι Schmidt et al26 πρότειναν τη χρήση πλαισίων βιοδεικτών και, στη συνέχεια, οι Brand et al27 περιέγραψαν ένα προσχέδιο πάνελ βασισμένο σε προηγούμενα κλινικά και προκλινικά στοιχεία για την MDD, προσδιορίζοντας 16 στόχους «ισχυρούς» βιοδείκτες, καθένας από τους οποίους σπάνια είναι ένας μόνο δείκτης. Περιλαμβάνουν μειωμένο όγκο φαιάς ουσίας (στις περιοχές του ιππόκαμπου, του προμετωπιαίου φλοιού και των βασικών γαγγλίων), αλλαγές του κιρκάδιου κύκλου, υπερκορτιζολισμό και άλλες αναπαραστάσεις υπερενεργοποίησης του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA), δυσλειτουργία του θυρεοειδούς, μειωμένη ντοπαμίνη, νοραδρεναλίνη ή 5-υδροξικό οξύ , αυξημένο γλουταμικό, αυξημένη υπεροξείδιο δισμουτάσης και υπεροξείδωση λιπιδίων, εξασθενημένη κυκλική 3α,5β-μονοφωσφορική αδενοσίνη και δραστηριότητα μονοπατιού πρωτεϊνικής κινάσης ενεργοποιημένης από μιτογόνο, αυξημένες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, μεταβολές σε τρυπτοφάνη, κυνουρενίνη, ινσουλίνη και ειδικούς γενετικούς πολυμορφισμούς. Αυτοί οι δείκτες δεν έχουν συμφωνηθεί με συναίνεση και θα μπορούσαν να μετρηθούν με διάφορους τρόπους. Είναι σαφές ότι η εστιασμένη και συστηματική εργασία πρέπει να αντιμετωπίσει αυτό το τεράστιο έργο προκειμένου να αποδειχθούν τα κλινικά οφέλη τους.

Στόχοι αυτής της αναθεώρησης

Ως μια εσκεμμένα ευρεία ανασκόπηση, αυτό το άρθρο επιδιώκει να προσδιορίσει τις συνολικές ανάγκες για έρευνα βιοδεικτών στην κατάθλιψη και τον βαθμό στον οποίο οι βιοδείκτες έχουν πραγματικό μεταφραστικό δυναμικό για την ενίσχυση της ανταπόκρισης στις θεραπείες. Ξεκινάμε συζητώντας τα πιο σημαντικά και συναρπαστικά ευρήματα σε αυτόν τον τομέα και κατευθύνουμε τον αναγνώστη σε πιο συγκεκριμένες κριτικές που σχετίζονται με σχετικούς δείκτες και συγκρίσεις. Περιγράφουμε τις τρέχουσες προκλήσεις που αντιμετωπίζουμε υπό το φως των στοιχείων, σε συνδυασμό με τις ανάγκες για μείωση του βάρους της κατάθλιψης. Τέλος, προσβλέπουμε στα σημαντικά ερευνητικά μονοπάτια για την αντιμετώπιση των τρεχουσών προκλήσεων και τις επιπτώσεις τους στην κλινική πρακτική.

Πρόσφατες πληροφορίες

Η αναζήτηση κλινικά χρήσιμων βιοδεικτών για άτομα με κατάθλιψη έχει δημιουργήσει εκτεταμένη έρευνα τον τελευταίο μισό αιώνα. Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες θεραπείες προήλθαν από τη θεωρία των μονοαμινών της κατάθλιψης. Στη συνέχεια, οι νευροενδοκρινικές υποθέσεις κέρδισαν μεγάλη προσοχή. Τα πιο πρόσφατα χρόνια, η πιο παραγωγική έρευνα περιβάλλει τη φλεγμονώδη υπόθεση της κατάθλιψης. Ωστόσο, ένας μεγάλος αριθμός σχετικών άρθρων ανασκόπησης έχει επικεντρωθεί και στα πέντε συστήματα. δείτε τον Πίνακα 1 και παρακάτω για μια συλλογή πρόσφατων πληροφοριών σχετικά με τα συστήματα βιοδεικτών. Ενώ μετρώνται σε πολλά επίπεδα, οι πρωτεΐνες που προέρχονται από το αίμα έχουν εξεταστεί ευρύτερα και παρέχουν μια πηγή βιοδείκτη που είναι βολική, οικονομικά αποδοτική και μπορεί να είναι πιο κοντά στο μεταφραστικό δυναμικό από άλλες πηγές. Έτσι, δίνονται περισσότερες λεπτομέρειες για τους βιοδείκτες που κυκλοφορούν στο αίμα.

Σε μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση, οι Jani et al20 εξέτασαν βιοδείκτες με βάση το περιφερικό αίμα για κατάθλιψη σε σχέση με τα αποτελέσματα της θεραπείας. Από μόνο 14 μελέτες που συμπεριλήφθηκαν (που πραγματοποιήθηκαν μέχρι τις αρχές του 2013), μελετήθηκαν 36 βιοδείκτες, εκ των οποίων οι 12 ήταν σημαντικοί προγνωστικοί δείκτες ψυχικής ή σωματικής απόκρισης σε τουλάχιστον μία έρευνα. Εκείνοι που προσδιορίστηκαν ως δυνητικά αντιπροσωπευτικοί παράγοντες κινδύνου για μη ανταπόκριση περιελάμβαναν φλεγμονώδεις πρωτεΐνες: χαμηλή ιντερλευκίνη (IL)-12p70, αναλογία λεμφοκυττάρων προς μονοκύτταρα. νευροενδοκρινικοί δείκτες (μη καταστολή της κορτιζόλης με δεξαμεθαζόνη, κορτιζόλη υψηλής κυκλοφορίας, μειωμένη ορμόνη διέγερσης του θυρεοειδούς). δείκτες νευροδιαβιβαστών (χαμηλή σεροτονίνη και νοραδρεναλίνη). μεταβολικούς (λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας χοληστερόλη) και νευροτροφικούς παράγοντες (μειωμένη πρωτεΐνη Β που δεσμεύει το ασβέστιο S100). Επιπλέον, άλλες ανασκοπήσεις έχουν αναφέρει συσχετίσεις μεταξύ επιπρόσθετων βιοδεικτών και αποτελεσμάτων θεραπείας.19,28-30 Μια σύντομη περιγραφή των πιθανών δεικτών σε κάθε σύστημα περιγράφεται στις επόμενες ενότητες και στον Πίνακα 2.

Φλεγμονώδη ευρήματα στην κατάθλιψη

Από την αρχική εργασία του Smith που περιγράφει την υπόθεση των μακροφάγων,31 αυτή η καθιερωμένη βιβλιογραφία έχει βρει αυξημένα επίπεδα διαφόρων προφλεγμονωδών δεικτών σε καταθλιπτικούς ασθενείς, τα οποία έχουν αναθεωρηθεί ευρέως.32-37 Δώδεκα φλεγμονώδεις πρωτεΐνες έχουν αξιολογηθεί σε μετα-αναλύσεις που συγκρίνουν καταθλιπτικούς και υγιείς πληθυσμούς ελέγχου.38 43

Η IL-6 (P<0.001 σε όλες τις μετα-αναλύσεις, συμπεριλαμβανομένων 31 μελετών) και η CRP (P<0.001, 20 μελέτες) εμφανίζονται συχνά και αξιόπιστα αυξημένες στην κατάθλιψη.40 Ο αυξημένος παράγοντας νέκρωσης όγκου άλφα (TNF?) εντοπίστηκε σε πρώιμες μελέτες (Ρ<0.001),38 αλλά η ουσιαστική ετερογένεια κατέστησε αυτό το ασαφές όταν ληφθούν υπόψη πιο πρόσφατες έρευνες (31 μελέτες).40 IL-1? συνδέεται ακόμη πιο ατελέσφορα με την κατάθλιψη, με τις μετα-αναλύσεις να υποδηλώνουν υψηλότερα επίπεδα στην κατάθλιψη (P=0.03),41 υψηλά επίπεδα μόνο σε ευρωπαϊκές μελέτες42 ή καμία διαφορά από τους ελέγχους.40 Παρόλα αυτά, ένα πρόσφατο άρθρο πρότεινε ιδιαίτερες μεταφραστικές επιπτώσεις για την IL- 1α,44 που υποστηρίζεται από μια εξαιρετικά σημαντική επίδραση της αυξημένης IL-1β. Το ριβονουκλεϊκό οξύ προβλέπει μια κακή απόκριση στα αντικαταθλιπτικά·45 άλλα ευρήματα παραπάνω αφορούν κυτοκίνες που προέρχονται από το αίμα που κυκλοφορούν. Η χημειοελκυστική πρωτεΐνη-1 των μονοκυττάρων χημειοκίνης έδειξε αυξήσεις σε καταθλιπτικούς συμμετέχοντες σε μία μετα-ανάλυση.39 Οι ιντερλευκίνες IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 και η ιντερφερόνη γάμμα δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των καταθλιπτικών ασθενών και των μαρτύρων σε μετα-αναλυτικό επίπεδο, αλλά παρόλα αυτά έχουν αποδεδειγμένη δυνατότητα όσον αφορά την αλλαγή με τη θεραπεία: η IL-8 έχει αναφερθεί ως αυξημένη σε άτομα με σοβαρή κατάθλιψη προοπτικά και εγκάρσια,46 διαφορετικά πρότυπα αλλαγής στην IL-10 και στην ιντερφερόνη γάμμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας έχουν εμφανιστεί μεταξύ των πρώιμων ανταποκρινόμενων έναντι των μη ανταποκρινόμενων,47 ενώ η IL-4 και η IL-2 έχουν μειωθεί σύμφωνα με την ύφεση των συμπτωμάτων.48 Σε μετα-αναλύσεις, μικρές μειώσεις παράλληλα με τη θεραπεία έχουν αποδειχθεί για τις IL-6, IL-1α, IL- 10 και CRP.43,49,50 Επιπλέον, TNF; μπορεί να μειωθεί μόνο με τη θεραπεία σε άτομα που ανταποκρίνονται και ένας σύνθετος δείκτης μπορεί να υποδεικνύει αυξημένη φλεγμονή σε ασθενείς που στη συνέχεια δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία.43 Είναι αξιοσημείωτο, ωστόσο, ότι σχεδόν όλη η έρευνα που εξετάζει τις φλεγμονώδεις πρωτεΐνες και την ανταπόκριση στη θεραπεία χρησιμοποιεί δοκιμές φαρμακολογικής θεραπείας . Έτσι, τουλάχιστον ορισμένες φλεγμονώδεις αλλοιώσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι πιθανό να αποδοθούν σε αντικαταθλιπτικά. Οι ακριβείς φλεγμονώδεις επιδράσεις των διαφορετικών αντικαταθλιπτικών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί, αλλά τα στοιχεία που χρησιμοποιούν επίπεδα CRP υποδηλώνουν ότι τα άτομα ανταποκρίνονται διαφορετικά σε συγκεκριμένες θεραπείες που βασίζονται στη φλεγμονή: οι Harley et al51 ανέφεραν αυξημένη CRP πριν από τη θεραπεία που προβλέπει κακή ανταπόκριση στην ψυχολογική θεραπεία (γνωστική-συμπεριφορική ή διαπροσωπική ψυχοθεραπεία), αλλά μια καλή απόκριση στη νορτριπτυλίνη ή τη φλουοξετίνη. Οι Uher et al52 επανέλαβαν αυτό το εύρημα για τη νορτριπτυλίνη και εντόπισαν το αντίθετο αποτέλεσμα για την εσιταλοπράμη. Αντίθετα, οι Chang et al53 βρήκαν υψηλότερη CRP σε άτομα που ανταποκρίθηκαν πρώιμα στη φλουοξετίνη ή τη βενλαφαξίνη σε σχέση με τα άτομα που δεν ανταποκρίθηκαν. Επιπλέον, οι ασθενείς με TRD και υψηλή CRP έχουν ανταποκριθεί καλύτερα στο TNF; ανταγωνιστής infliximab από εκείνους με επίπεδα στο φυσιολογικό εύρος.54

Μαζί, τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι ακόμη και όταν ελέγχονται για παράγοντες όπως ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) και η ηλικία, οι φλεγμονώδεις αποκρίσεις εμφανίζονται ανώμαλες στο ένα τρίτο περίπου των ασθενών με κατάθλιψη.55,56 Το φλεγμονώδες σύστημα, ωστόσο, είναι εξαιρετικά περίπλοκο και υπάρχουν πολυάριθμοι βιοδείκτες που αντιπροσωπεύουν διαφορετικές πτυχές αυτού του συστήματος. Πρόσφατα, πρόσθετες νέες κυτοκίνες και χημειοκίνες έχουν δώσει στοιχεία για ανωμαλίες στην κατάθλιψη. Αυτές περιλαμβάνουν: ανασταλτική πρωτεΐνη μακροφάγων 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, ηοταξίνη, παράγοντας διέγερσης αποικίας μακροφάγων κοκκιοκυττάρων, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL- 17,60 μονοκύτταρα χημειοελκυστική πρωτεΐνη-4,61 θύμος και ρυθμιζόμενη με ενεργοποίηση χημειοκίνη, 62 εοταξίνη-3, TNFb, 63 επαγόμενη από ιντερφερόνη γάμμα πρωτεΐνη 10,64 ορού αμυλοειδές Α, 65 διαλυτό ενδοκυτταρικό μόριο προσκόλλησης αγγειακό μόριο66 και σωματικό μόριο.

Ευρήματα αυξητικού παράγοντα στην κατάθλιψη

Υπό το φως της πιθανής σημασίας των μη νευροτροφικών παραγόντων ανάπτυξης (όπως αυτοί που σχετίζονται με την αγγειογένεση), αναφερόμαστε σε νευρογενείς βιοδείκτες υπό τον ευρύτερο ορισμό των αυξητικών παραγόντων.

Ο νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF) είναι ο πιο συχνά μελετημένος από αυτούς. Πολλαπλές μετα-αναλύσεις καταδεικνύουν εξασθένηση της πρωτεΐνης BDNF στον ορό, οι οποίες φαίνεται να αυξάνονται παράλληλα με την αντικαταθλιπτική θεραπεία.68-71 Η πιο πρόσφατη από αυτές τις αναλύσεις υποδηλώνει ότι αυτές οι εκτροπές BDNF είναι πιο έντονες στους πιο σοβαρά καταθλιπτικούς ασθενείς, αλλά ότι τα αντικαταθλιπτικά φαίνεται να αυξάνουν τα επίπεδα αυτής της πρωτεΐνης ακόμη και απουσία κλινικής ύφεσης.70 το proBDNF έχει μελετηθεί λιγότερο ευρέως από την ώριμη μορφή του BDNF, αλλά τα δύο φαίνεται να διαφέρουν λειτουργικά (όσον αφορά τις επιδράσεις τους στους υποδοχείς κινάσης Β του υποδοχέα τυροσίνης) και πρόσφατη Τα στοιχεία υποδεικνύουν ότι ενώ το ώριμο BDNF μπορεί να μειωθεί στην κατάθλιψη, το proBDNF μπορεί να υπερπαράγεται.72 Ο αυξητικός παράγοντας νεύρων που αξιολογήθηκε περιφερειακά έχει επίσης αναφερθεί ως χαμηλότερος στην κατάθλιψη από ό,τι στους μάρτυρες σε μια μετα-ανάλυση, αλλά μπορεί να μην μεταβληθεί από την αντικαταθλιπτική θεραπεία παρά το γεγονός ότι πιο εξασθενημένα σε ασθενείς με πιο σοβαρή κατάθλιψη.73 Παρόμοια ευρήματα έχουν αναφερθεί σε μια μετα-ανάλυση για τα γλοιακά κύτταρανευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από γραμμή.74

Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) παίζει ρόλο στην προώθηση της αγγειογένεσης και της νευρογένεσης μαζί με άλλα μέλη της οικογένειας VEGF (π.χ. VEGF-C, VEGF-D) και υπόσχεται την κατάθλιψη.75 Παρά τα ασυνεπή στοιχεία, δύο μετα-αναλύσεις έχουν πρόσφατα ανέδειξε αυξήσεις του VEGF στο αίμα καταθλιπτικών ασθενών σε σύγκριση με τους ελέγχους (σε 16 μελέτες, P<0.001).76,77 Ωστόσο, χαμηλός VEGF έχει εντοπιστεί στο TRD78 και υψηλότερα επίπεδα έχουν προβλέψει μη ανταπόκριση στην αντικαταθλιπτική θεραπεία.79 Δεν είναι κατανοητό γιατί τα επίπεδα της πρωτεΐνης VEGF θα ήταν αυξημένα, αλλά μπορεί εν μέρει να αποδοθεί στην προφλεγμονώδη δραστηριότητα και/ή στην αύξηση της διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού σε καταθλιπτικές καταστάσεις που προκαλεί μειωμένη έκφραση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.80 Η σχέση μεταξύ του VEGF και της ανταπόκρισης στη θεραπεία είναι ασαφής ; μια πρόσφατη μελέτη δεν βρήκε καμία σχέση μεταξύ είτε του VEGF είτε του BDNF ορού με την ανταπόκριση ή τη σοβαρότητα της κατάθλιψης, παρά τις μειώσεις παράλληλα με την αντικαταθλιπτική θεραπεία. νευροτροφικές διεργασίες.81 Ο βασικός αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών (ή FGF-1) είναι μέλος της οικογένειας των αυξητικών παραγόντων ινοβλαστών και εμφανίζεται υψηλότερος σε καταθλιπτικές ομάδες από ό,τι ελέγχου.82,83 Ωστόσο, οι αναφορές δεν είναι συνεπείς. ένας βρήκε ότι αυτή η πρωτεΐνη ήταν χαμηλότερη σε MDD από τους υγιείς μάρτυρες, αλλά μειώθηκε περαιτέρω παράλληλα με την αντικαταθλιπτική θεραπεία.2

Περαιτέρω αυξητικοί παράγοντες που δεν έχουν διερευνηθεί επαρκώς στην κατάθλιψη περιλαμβάνουν την κινάση τυροσίνης 2 και τη διαλυτή κινάση τυροσίνης τύπου fms (επίσης ονομάζεται sVEGFR-1) που δρουν σε συνέργεια με τον VEGF και οι υποδοχείς κινάσης τυροσίνης (που δεσμεύουν το BDNF) μπορεί να είναι εξασθενημένοι στην κατάθλιψη.1 Ο αυξητικός παράγοντας του πλακούντα είναι επίσης μέρος της οικογένειας VEGF, αλλά δεν έχει μελετηθεί σε συστηματικά καταθλιπτικά δείγματα από όσο γνωρίζουμε.

Ευρήματα μεταβολικών βιοδεικτών στην κατάθλιψη

Οι κύριοι βιοδείκτες που σχετίζονται με τις μεταβολικές ασθένειες περιλαμβάνουν λεπτίνη, αδιπονεκτίνη, γκρελίνη, τριγλυκερίδια, λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας (HDL), γλυκόζη, ινσουλίνη και λευκωματίνη.87 Οι συσχετισμοί μεταξύ πολλών από αυτούς και της κατάθλιψης έχουν αναθεωρηθεί: η λεπτίνη88 και η γκρελίνη89 εμφανίζονται χαμηλότερες στην κατάθλιψη από τους ελέγχους στην περιφέρεια και μπορεί να αυξηθεί παράλληλα με την αντικαταθλιπτική θεραπεία ή την ύφεση. Η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να αυξηθεί στην κατάθλιψη, αν και σε μικρές ποσότητες.90 Τα λιπιδικά προφίλ, συμπεριλαμβανομένης της HDL-χοληστερόλης, εμφανίζονται αλλοιωμένα σε πολλούς ασθενείς με κατάθλιψη, συμπεριλαμβανομένων εκείνων χωρίς συννοσηρότητα, αν και αυτή η σχέση είναι περίπλοκη και απαιτεί περαιτέρω διευκρίνιση.91 Επιπλέον. υπεργλυκαιμία92 και υπολευκωματιναιμία93 στην κατάθλιψη έχουν αναφερθεί σε ανασκοπήσεις.

Οι έρευνες των συνολικών μεταβολικών καταστάσεων γίνονται όλο και πιο συχνές χρησιμοποιώντας πάνελ μεταβολομικής μικρών μορίων με την ελπίδα να βρεθεί μια ισχυρή βιοχημική υπογραφή για ψυχιατρικές διαταραχές. Σε μια πρόσφατη μελέτη που χρησιμοποιούσε μοντελοποίηση τεχνητής νοημοσύνης, ένα σύνολο μεταβολιτών που απεικονίζουν αυξημένη σηματοδότηση λιπιδίων γλυκόζης ήταν εξαιρετικά προγνωστικό για μια διάγνωση MDD,94 υποστηρικτικό προηγούμενων μελετών.95

Ευρήματα νευροδιαβιβαστών στην κατάθλιψη

Ενώ η προσοχή που δίνεται στις μονοαμίνες στην κατάθλιψη έχει αποδώσει σχετικά επιτυχημένες θεραπείες, δεν έχουν εντοπιστεί ισχυροί δείκτες νευροδιαβιβαστών για τη βελτιστοποίηση της θεραπείας με βάση την εκλεκτικότητα των μονοαμινικών στόχων των αντικαταθλιπτικών. Πρόσφατες εργασίες δείχνουν ότι ο υποδοχέας σεροτονίνης (5-υδροξυτρυπταμίνη) 1A είναι δυνητικά σημαντικός τόσο για τη διάγνωση όσο και για την πρόγνωση της κατάθλιψης, εν αναμονή νέων γενετικών και απεικονιστικών τεχνικών.96 Υπάρχουν νέες πιθανές θεραπείες που στοχεύουν στην 5-υδροξυτρυπταμίνη. για παράδειγμα, χρησιμοποιώντας μια χορήγηση βραδείας αποδέσμευσης 5-υδροξυτρυπτοφάνης.97 Η αυξημένη μετάδοση της ντοπαμίνης αλληλεπιδρά με άλλους νευροδιαβιβαστές για τη βελτίωση των γνωστικών αποτελεσμάτων όπως η λήψη αποφάσεων και τα κίνητρα.98 Ομοίως, οι νευροδιαβιβαστές γλουταμικό, νοραδρεναλίνη, ισταμίνη και σεροτονίνη μπορεί να αλληλεπιδράσουν και ως μέρος μιας αντίδρασης στρες που σχετίζεται με την κατάθλιψη. Αυτό μπορεί να μειώσει την παραγωγή 5-υδροξυτρυπταμίνης μέσω «πλημμύρας». Μια πρόσφατη ανασκόπηση εκθέτει αυτή τη θεωρία και προτείνει ότι στην TRD, αυτό θα μπορούσε να αντιστραφεί (και να αποκατασταθεί το 5-HT) μέσω πολυτροπικής θεραπείας που στοχεύει πολλαπλούς νευροδιαβιβαστές.99 Είναι ενδιαφέρον ότι οι αυξήσεις στη σεροτονίνη δεν συμβαίνουν πάντα σε συνδυασμό με τα θεραπευτικά αντικαταθλιπτικά οφέλη.100 Παρά το γεγονός αυτό , μεταβολίτες νευροδιαβιβαστών όπως η 3-μεθοξυ-4-υδροξυφαινυλγλυκόλη, η νοραδρεναλίνη ή το ομοβανιλικό οξύ, η ντοπαμίνη, έχει συχνά βρεθεί ότι αυξάνονται παράλληλα με τη μείωση της κατάθλιψης με αντικαταθλιπτική θεραπεία101,102 ή ότι τα χαμηλά επίπεδα αυτών των μεταβολιτών προβλέπουν καλύτερη ανταπόκριση σε Θεραπεία SSRI.102,103

Νευροενδοκρινικά ευρήματα στην κατάθλιψη

Η κορτιζόλη είναι ο πιο κοινός βιοδείκτης του άξονα HPA που έχει μελετηθεί στην κατάθλιψη. Πολυάριθμες ανασκοπήσεις έχουν επικεντρωθεί στις διάφορες αξιολογήσεις της δραστηριότητας της HPA. Συνολικά, αυτά υποδηλώνουν ότι η κατάθλιψη σχετίζεται με υπερκορτιζολαιμία και ότι η απόκριση αφύπνισης της κορτιζόλης είναι συχνά εξασθενημένη. ως διαταραχή πανικού.104,105 Επιπλέον, ιδιαίτερα, τα αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης μπορεί να προβλέψουν μια φτωχότερη απόκριση στην ψυχολογική106 και αντικαταθλιπτική107 θεραπεία. Ιστορικά, ο πιο πολλά υποσχόμενος νευροενδοκρινικός δείκτης της προοπτικής ανταπόκρισης στη θεραπεία ήταν το τεστ καταστολής με δεξαμεθαζόνη, όπου η μη καταστολή της κορτιζόλης μετά τη χορήγηση δεξαμεθαζόνης σχετίζεται με μικρότερη πιθανότητα επακόλουθης ύφεσης. Ωστόσο, αυτό το φαινόμενο δεν έχει θεωρηθεί επαρκώς ισχυρό για κλινική εφαρμογή. Σχετικοί δείκτες Η ορμόνη απελευθέρωσης κορτικοτροφίνης και η ορμόνη της αδρενοκορτικοτροπίνης καθώς και η αγγειοπιεσίνη διαπιστώθηκε ότι υπερπαράγεται ασυνεπώς στην κατάθλιψη και η δεϋδροεπιανδροστερόνη βρέθηκε ότι είναι εξασθενημένη. η αναλογία κορτιζόλης προς δεϋδροεπιανδροστερόνη μπορεί να είναι αυξημένη ως σχετικά σταθερός δείκτης στην TRD, η οποία παραμένει μετά την ύφεση.108 Οι δυσλειτουργίες της νευροενδοκρινικής ορμόνης έχουν συσχετιστεί εδώ και πολύ καιρό με την κατάθλιψη και ο υποθυρεοειδισμός μπορεί επίσης να παίζει αιτιώδη ρόλο στην καταθλιπτική διάθεση. ομαλοποιούνται με επιτυχή θεραπεία για την κατάθλιψη.109

Στα παραπάνω, είναι επίσης σημαντικό να ληφθούν υπόψη οι οδοί σηματοδότησης στα συστήματα, όπως η κινάση-3 της συνθάσης γλυκογόνου, η πρωτεϊνική κινάση που ενεργοποιείται από μιτογόνο και η κυκλική 3α,5β-μονοφωσφορική αδενοσίνη, που εμπλέκονται στη συναπτική πλαστικότητα112 και τροποποιούνται από αντικαταθλιπτικά.113 Περαιτέρω Οι πιθανοί υποψήφιοι βιοδείκτες που καλύπτουν ιδιαίτερα τα βιολογικά συστήματα μετρώνται χρησιμοποιώντας νευροαπεικόνιση ή γενετική. Ως απάντηση στην έλλειψη ισχυρών και ουσιαστικών γονιδιωματικών διαφορών μεταξύ καταθλιπτικών και μη καταθλιπτικών πληθυσμών,114 νέες γενετικές προσεγγίσεις όπως οι πολυγονιδιακές βαθμολογίες115 ή το μήκος τελομερών116,117 θα μπορούσαν να αποδειχθούν πιο χρήσιμες. Πρόσθετοι βιοδείκτες που κερδίζουν δημοτικότητα εξετάζουν τους κιρκαδικούς κύκλους ή τους χρονοβιολογικούς βιοδείκτες χρησιμοποιώντας διαφορετικές πηγές. Η ακτιγραφία μπορεί να παρέχει μια αντικειμενική αξιολόγηση της δραστηριότητας ύπνου και εγρήγορσης και ανάπαυσης μέσω ενός επιταχυνσιόμετρου και οι ακτιγραφικές συσκευές μπορούν να μετρούν όλο και περισσότερο πρόσθετους παράγοντες όπως η έκθεση στο φως. Αυτό μπορεί να είναι πιο χρήσιμο για ανίχνευση από τις συνήθως χρησιμοποιούμενες υποκειμενικές αναφορές ασθενών και θα μπορούσε να παρέχει νέους προγνωστικούς παράγοντες της ανταπόκρισης στη θεραπεία.118 Το ερώτημα ποιοι βιοδείκτες είναι οι πιο υποσχόμενοι για μεταφραστική χρήση είναι ένα δύσκολο ερώτημα, το οποίο επεκτείνεται παρακάτω.

Τρέχουσες προκλήσεις

Για καθένα από αυτά τα πέντε νευροβιολογικά συστήματα που εξετάστηκαν, τα στοιχεία ακολουθούν μια παρόμοια αφήγηση: υπάρχουν πολλοί βιοδείκτες που σχετίζονται από ορισμένες απόψεις με την κατάθλιψη. Αυτοί οι δείκτες είναι συχνά αλληλένδετοι με έναν περίπλοκο, δύσκολο στη μοντελοποίηση τρόπο. Τα στοιχεία είναι ασυνεπή και είναι πιθανό ότι ορισμένα είναι επιφαινόμενα άλλων παραγόντων και μερικά είναι σημαντικά μόνο σε ένα υποσύνολο ασθενών. Οι βιοδείκτες είναι πιθανό να είναι χρήσιμοι μέσω μιας ποικιλίας οδών (π.χ. αυτοί που προβλέπουν επακόλουθη ανταπόκριση στη θεραπεία, αυτοί που υποδεικνύουν συγκεκριμένες θεραπείες ως πιο πιθανές να είναι αποτελεσματικές ή αυτοί που αλλάζουν με παρεμβάσεις ανεξάρτητα από κλινικές βελτιώσεις). Απαιτούνται νέες μέθοδοι για τη μεγιστοποίηση της συνέπειας και της κλινικής εφαρμογής των βιολογικών αξιολογήσεων σε ψυχιατρικούς πληθυσμούς.

Μεταβλητότητα βιοδεικτών

Η παραλλαγή των βιοδεικτών με την πάροδο του χρόνου και σε διάφορες καταστάσεις αφορά περισσότερο ορισμένους τύπους (π.χ. πρωτεομική) παρά άλλους (γονιδιωματικά). Τυποποιημένα πρότυπα για πολλούς δεν υπάρχουν ή δεν έχουν γίνει ευρέως αποδεκτά. Πράγματι, η επίδραση των περιβαλλοντικών παραγόντων στους δείκτες εξαρτάται συχνά από τη γενετική σύνθεση και άλλες φυσιολογικές διαφορές μεταξύ των ανθρώπων που δεν μπορούν να ληφθούν υπόψη. Αυτό καθιστά δύσκολη την ερμηνεία της αξιολόγησης της δραστηριότητας των βιοδεικτών και τον εντοπισμό βιολογικών ανωμαλιών. Λόγω του αριθμού των πιθανών βιοδεικτών, πολλοί δεν έχουν μετρηθεί ευρέως ή σε ένα πλήρες πλαίσιο μαζί με άλλους σχετικούς δείκτες.

Πολλοί παράγοντες έχουν αναφερθεί ότι μεταβάλλουν τα επίπεδα πρωτεΐνης στα βιολογικά συστήματα σε ασθενείς με συναισθηματικές διαταραχές. Μαζί με παράγοντες που σχετίζονται με την έρευνα, όπως η διάρκεια και οι συνθήκες αποθήκευσης (που μπορεί να προκαλέσουν αποικοδόμηση ορισμένων ενώσεων), αυτοί περιλαμβάνουν τη μέτρηση της ώρας της ημέρας, την εθνικότητα, την άσκηση,119 δίαιτα (π.χ. δραστηριότητα μικροβιώματος, ειδικά με την προϋπόθεση ότι οι περισσότερες μελέτες βιοδεικτών αίματος κάνουν δεν απαιτείται δείγμα νηστείας),120 κάπνισμα και χρήση ουσιών,121 καθώς και παράγοντες υγείας (όπως συννοσηρές φλεγμονώδεις, καρδιαγγειακές ή άλλες σωματικές ασθένειες). Για παράδειγμα, αν και παρατηρείται αυξημένη φλεγμονή σε καταθλιπτικά αλλά κατά τα άλλα υγιή άτομα σε σύγκριση με μη καταθλιπτικές ομάδες, τα καταθλιπτικά άτομα που έχουν επίσης συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό έχουν συχνά ακόμη υψηλότερα επίπεδα κυτοκινών από αυτά που δεν έχουν κατάθλιψη ή ασθένεια.122 Μερικοί σημαντικοί παράγοντες με Η πιθανή συμμετοχή στη σχέση μεταξύ βιοδεικτών, κατάθλιψης και ανταπόκρισης στη θεραπεία περιγράφονται παρακάτω.

Στρες. Τόσο οι ενδοκρινικές όσο και οι ανοσολογικές αποκρίσεις έχουν γνωστούς ρόλους στην ανταπόκριση στο στρες (φυσιολογικό ή ψυχολογικό) και το παροδικό στρες τη στιγμή της συλλογής βιολογικών δειγμάτων σπάνια μετριέται σε ερευνητικές μελέτες παρά τη μεταβλητότητα αυτού του παράγοντα μεταξύ ατόμων που μπορεί να τονιστεί από το τρέχον καταθλιπτικά συμπτώματα. Τόσο οι οξείς όσο και οι χρόνιοι ψυχολογικοί στρεσογόνοι παράγοντες λειτουργούν ως πρόκληση του ανοσοποιητικού, τονίζοντας τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις βραχυπρόθεσμα και μακροπρόθεσμα.123,124 Αυτό το εύρημα επεκτείνεται στην εμπειρία του στρες στην πρώιμη ζωή, το οποίο έχει συσχετιστεί με φλεγμονώδεις αυξήσεις των ενηλίκων που είναι ανεξάρτητες από το άγχος που βιώνεται ως Ένας ενήλικας.125,126 Κατά τη διάρκεια της παιδικής τραυματικής εμπειρίας, αυξημένη φλεγμονή έχει επίσης αναφερθεί μόνο σε εκείνα τα παιδιά που είχαν κατάθλιψη. κανένα τραύμα πρώιμης ζωής.127 Οι αλλοιώσεις του άξονα HPA που προκαλούνται από το στρες φαίνονται αλληλένδετες με τη γνωστική λειτουργία,128 καθώς και τον υποτύπο ή παραλλαγή της κατάθλιψης στα γονίδια που σχετίζονται με την HPA.129 Το στρες έχει επίσης βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες επιδράσεις στη νευρογένεση130 και άλλα νευρικά μηχανισμοί.131 Δεν είναι σαφές ακριβώς πώς το παιδικό τραύμα επηρεάζει τους βιολογικούς δείκτες σε καταθλιπτικούς ενήλικες s, αλλά είναι πιθανό το στρες της πρώιμης ζωής να προδιαθέτει ορισμένα άτομα σε αντιδράσεις στρες που μένουν στην ενήλικη ζωή που ενισχύονται ψυχολογικά ή/και βιολογικά.

Γνωστική λειτουργία. Οι νευρογνωστικές δυσλειτουργίες εμφανίζονται συχνά σε άτομα με συναισθηματικές διαταραχές, ακόμη και σε MDD χωρίς φαρμακευτική αγωγή.133 Τα γνωστικά ελλείμματα εμφανίζονται σωρευτικά παράλληλα με την αντίσταση στη θεραπεία.134 Νευροβιολογικά, ο άξονας HPA129 και τα νευροτροφικά συστήματα135 είναι πιθανό να διαδραματίσουν βασικό ρόλο σε αυτή τη σχέση. Οι νευροδιαβιβαστές νοραδρεναλίνη και ντοπαμίνη είναι πιθανώς σημαντικοί για γνωστικές διαδικασίες όπως η μάθηση και η μνήμη.136 Οι αυξημένες φλεγμονώδεις αποκρίσεις έχουν συνδεθεί με γνωστική έκπτωση και πιθανότατα επηρεάζουν τη γνωστική λειτουργία σε καταθλιπτικά επεισόδια,137 και στην ύφεση, μέσω ποικίλων μηχανισμών.138 Πράγματι, Οι Krogh et al139 πρότειναν ότι η CRP σχετίζεται πιο στενά με τη γνωστική απόδοση παρά με τα βασικά συμπτώματα της κατάθλιψης.

Ηλικία, φύλο και ΔΜΣ. Η απουσία ή η παρουσία και η κατεύθυνση των βιολογικών διαφορών μεταξύ ανδρών και γυναικών ήταν ιδιαίτερα μεταβλητή στα στοιχεία μέχρι σήμερα. Η διακύμανση της νευροενδοκρινικής ορμόνης μεταξύ ανδρών και γυναικών αλληλεπιδρά με την ευαισθησία στην κατάθλιψη.140 Μια ανασκόπηση μελετών φλεγμονής ανέφερε ότι ο έλεγχος για την ηλικία και το φύλο δεν επηρέασε τις διαφορές ελέγχου των ασθενών στις φλεγμονώδεις κυτοκίνες (αν και η συσχέτιση μεταξύ IL-6 και κατάθλιψης μειώθηκε όσο αυξανόταν η ηλικία, το οποίο συνάδει με τις θεωρίες ότι η φλεγμονή γενικά αυξάνεται με την ηλικία).41,141 Οι διαφορές VEGF μεταξύ ασθενών και μαρτύρων είναι μεγαλύτερες σε μελέτες που αξιολογούν νεότερα δείγματα, ενώ το φύλο, ο ΔΜΣ και οι κλινικοί παράγοντες δεν επηρέασαν αυτές τις συγκρίσεις σε μετα-αναλυτικό επίπεδο.77 Ωστόσο. η έλλειψη προσαρμογής του ΔΜΣ σε προηγούμενες εξετάσεις φλεγμονής και κατάθλιψης φαίνεται να συγχέει τις πολύ σημαντικές διαφορές που αναφέρθηκαν μεταξύ αυτών των ομάδων.41 Ο διευρυμένος λιπώδης ιστός έχει αποδειχθεί οριστικά ότι διεγείρει την παραγωγή κυτοκίνης καθώς επίσης συνδέεται στενά με μεταβολικούς δείκτες.142 Επειδή τα ψυχοτρόπα φάρμακα μπορεί να σχετίζεται με το wei κέρδος και υψηλότερο ΔΜΣ, και αυτά έχουν συσχετιστεί με αντίσταση στη θεραπεία στην κατάθλιψη, είναι ένας σημαντικός τομέας που πρέπει να εξεταστεί.

Η φαρμακευτική αγωγή. Πολλές μελέτες βιοδεικτών στην κατάθλιψη (τόσο εγκάρσιες όσο και διαχρονικές) έχουν συλλέξει δείγματα αναφοράς σε συμμετέχοντες που δεν λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή για να μειώσουν την ετερογένεια. Ωστόσο, πολλές από αυτές τις αξιολογήσεις λαμβάνονται μετά από μια περίοδο έκπλυσης από τη φαρμακευτική αγωγή, η οποία αφήνει τον δυνητικά σημαντικό παράγοντα σύγχυσης των υπολειπόμενων αλλαγών στη φυσιολογία, που επιδεινώνεται από το ευρύ φάσμα των διαθέσιμων θεραπειών που μπορεί να είχαν διαφορετικά αποτελέσματα στη φλεγμονή. Ορισμένες μελέτες έχουν αποκλείσει τη χρήση ψυχοτρόπων, αλλά όχι άλλων φαρμάκων: ειδικότερα, το από του στόματος αντισυλληπτικό χάπι επιτρέπεται συχνά σε συμμετέχοντες στην έρευνα και δεν ελέγχεται σε αναλύσεις, κάτι που πρόσφατα έχει υποδειχθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα ορμονών και κυτοκινών.143,144 Αρκετές μελέτες δείχνουν ότι τα αντικαταθλιπτικά Τα φάρμακα έχουν αποτελέσματα στη φλεγμονώδη απόκριση, 34,43,49,145-147 άξονα HPA,108 νευροδιαβιβαστή,148 και νευροτροφική149 δραστηριότητα. Ωστόσο, οι πολυάριθμες πιθανές θεραπείες για την κατάθλιψη έχουν διακριτές και πολύπλοκες φαρμακολογικές ιδιότητες, υποδηλώνοντας ότι μπορεί να υπάρχουν διακριτές βιολογικές επιδράσεις διαφορετικών επιλογών θεραπείας, που υποστηρίζονται από τα τρέχοντα δεδομένα. Έχει θεωρηθεί ότι εκτός από τις επιδράσεις των μονοαμινών, ειδικά φάρμακα που στοχεύουν στη σεροτονίνη (δηλαδή, SSRIs) είναι πιθανό να στοχεύουν τις μετατοπίσεις Th2 στη φλεγμονή και τα νοραδρενεργικά αντικαταθλιπτικά (π.χ. SNRIs) επηρεάζουν μια μετατόπιση Th1 Δεν είναι ακόμη δυνατό να προσδιορίζουν τις επιδράσεις μεμονωμένων ή συνδυαστικών φαρμάκων στους βιοδείκτες. Αυτά πιθανώς διαμεσολαβούνται από άλλους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της διάρκειας της θεραπείας (λίγες δοκιμές αξιολογούν τη μακροχρόνια χρήση φαρμάκων), την ετερογένεια του δείγματος και τη μη διαστρωμάτωση των συμμετεχόντων με βάση την ανταπόκριση στη θεραπεία.

Ανομοιογένεια

Μεθοδολογική. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, οι διαφορές (μεταξύ και εντός των μελετών) όσον αφορά τις θεραπείες (και τους συνδυασμούς) που λαμβάνουν και έχουν λάβει προηγουμένως οι συμμετέχοντες είναι βέβαιο ότι θα εισάγουν ετερογένεια στα ευρήματα της έρευνας, ιδιαίτερα στην έρευνα βιοδεικτών. Εκτός από αυτό, πολλά άλλα χαρακτηριστικά σχεδιασμού και δείγματος ποικίλλουν μεταξύ των μελετών, αυξάνοντας έτσι τη δυσκολία ερμηνείας και απόδοσης ευρημάτων. Αυτές περιλαμβάνουν παραμέτρους μέτρησης βιοδεικτών (π.χ. κιτ ανάλυσης) και μεθόδους συλλογής, αποθήκευσης, επεξεργασίας και ανάλυσης δεικτών στην κατάθλιψη. Οι Hiles et al141 εξέτασαν ορισμένες πηγές ασυνέπειας στη βιβλιογραφία σχετικά με τη φλεγμονή και διαπίστωσαν ότι η ακρίβεια της διάγνωσης της κατάθλιψης, ο ΔΜΣ και οι συννοσηρείς ασθένειες ήταν πιο σημαντικά για την εκτίμηση της περιφερικής φλεγμονής μεταξύ καταθλιπτικών και μη καταθλιπτικών ομάδων.

Κλινικός. Η εκτεταμένη ετερογένεια των καταθλιπτικών πληθυσμών είναι καλά τεκμηριωμένη151 και συμβάλλει καθοριστικά σε αντικρουόμενα ευρήματα εντός της ερευνητικής βιβλιογραφίας. Είναι πιθανό ότι ακόμη και εντός των διαγνώσεων, τα μη φυσιολογικά βιολογικά προφίλ περιορίζονται σε υποσύνολα ατόμων που μπορεί να μην είναι σταθερά με την πάροδο του χρόνου. Συνεκτικές υποομάδες ατόμων που πάσχουν από κατάθλιψη μπορούν να εντοπιστούν μέσω ενός συνδυασμού ψυχολογικών και βιολογικών παραγόντων. Παρακάτω, περιγράφουμε τις δυνατότητες για διερεύνηση υποομάδων για την αντιμετώπιση των προκλήσεων που θέτουν η μεταβλητότητα και η ετερογένεια των βιοδεικτών.

Υπότυποι εντός της κατάθλιψης

Μέχρι στιγμής, καμία ομοιογενής υποομάδα σε επεισόδια ή διαταραχές κατάθλιψης δεν ήταν αξιόπιστη σε θέση να διακρίνει τους ασθενείς με βάση τις παρουσιάσεις των συμπτωμάτων ή την ανταπόκριση στη θεραπεία.152 Η ύπαρξη μιας υποομάδας στην οποία οι βιολογικές εκτροπές είναι πιο έντονες θα βοηθούσε να εξηγηθεί η ετερογένεια μεταξύ προηγούμενων μελετών και θα μπορούσε να καταλύσει την πορεία προς τη στρωματοποιημένη θεραπεία. Οι Kunugi et al153 έχουν προτείνει ένα σύνολο τεσσάρων πιθανών υποτύπων με βάση το ρόλο των διαφορετικών νευροβιολογικών συστημάτων που εμφανίζουν κλινικά σχετικούς υποτύπους στην κατάθλιψη: αυτά με υπερκορτιζολισμό που παρουσιάζουν μελαγχολική κατάθλιψη ή υποκορτιζολισμό που αντανακλά έναν άτυπο υποτύπο, ένα υποσύνολο ασθενών που σχετίζεται με την ντοπαμίνη που μπορεί να παρουσιάζεται έντονα με ανηδονία (και θα μπορούσε να ανταποκριθεί καλά, π.χ. στην αριπιπραζόλη) και έναν φλεγμονώδη υποτύπο που χαρακτηρίζεται από αυξημένη φλεγμονή. Πολλά άρθρα που εστιάζουν στη φλεγμονή έχουν προσδιορίσει την περίπτωση ύπαρξης ενός «φλεγμονώδους υποτύπου» εντός της κατάθλιψης.55,56,154,155 Οι κλινικές συσχετίσεις της αυξημένης φλεγμονής δεν έχουν ακόμη καθοριστεί και έχουν γίνει λίγες άμεσες προσπάθειες να ανακαλυφθεί ποιοι συμμετέχοντες μπορεί να περιλαμβάνουν αυτήν την κοόρτη. Έχει προταθεί ότι τα άτομα με άτυπη κατάθλιψη θα μπορούσαν να έχουν υψηλότερα επίπεδα φλεγμονής από τον μελαγχολικό υπότυπο,156 που ίσως δεν συμφωνεί με τα ευρήματα σχετικά με τον άξονα HPA στους μελαγχολικούς και άτυπους υποτύπους της κατάθλιψης. Το TRD37 ή η κατάθλιψη με εμφανή σωματικά συμπτώματα157 έχει επίσης θεωρηθεί ως ένας πιθανός φλεγμονώδης υποτύπος, αλλά νευροβλαστική (ύπνος, όρεξη, απώλεια λίμπιντο), διάθεση (συμπεριλαμβανομένης της χαμηλής διάθεσης, αυτοκτονίας και ευερεθιστότητας) και γνωστικά συμπτώματα (συμπεριλαμβανομένης της συναισθηματικής προκατάληψης και της ενοχής)158 εμφανίζονται σε σχέση με βιολογικά προφίλ. Περαιτέρω πιθανοί υποψήφιοι για φλεγμονώδη υποτύπο περιλαμβάνουν την εμπειρία συμπτωμάτων που μοιάζουν με συμπεριφορά ασθένειας159,160 ή ένα μεταβολικό σύνδρομο.158

Η τάση προς (υπο) μανία μπορεί να διακρίνει βιολογικά τους ασθενείς που πάσχουν από κατάθλιψη. Τα στοιχεία δείχνουν τώρα ότι οι διπολικές ασθένειες είναι μια πολύπλευρη ομάδα διαταραχών της διάθεσης, με τη διπολική υποσυνδρομική διαταραχή να βρίσκεται πιο διαδεδομένη από ό,τι είχε αναγνωριστεί προηγουμένως. Ο μέσος χρόνος για τη διόρθωση της διάγνωσης συχνά υπερβαίνει τη δεκαετία161 και αυτή η καθυστέρηση προκαλεί μεγαλύτερη σοβαρότητα και κόστος της συνολικής νόσου.162 Με την πλειονότητα των ασθενών με διπολική διαταραχή να παρουσιάζουν αρχικά ένα ή περισσότερα καταθλιπτικά επεισόδια και τη μονοπολική κατάθλιψη να είναι η πιο συχνή εσφαλμένη διάγνωση, η αναγνώριση Παράγοντες που μπορεί να διαφοροποιούν μεταξύ της μονοπολικής και της διπολικής κατάθλιψης έχουν σημαντικές επιπτώσεις.163 Οι διαταραχές του διπολικού φάσματος πιθανότατα δεν έχουν ανιχνευθεί σε ορισμένες προηγούμενες έρευνες βιοδεικτών MDD, και τα σωρεία αποδεικτικών στοιχείων έχουν δείξει διαφοροποίηση της δραστηριότητας του άξονα HPA164 ή φλεγμονή109 μεταξύ διπολικής και unipolar έκδοση. Ωστόσο, αυτές οι συγκρίσεις είναι σπάνιες, διαθέτουν μικρά μεγέθη δειγμάτων, εντοπίστηκαν μη σημαντικές επιδράσεις τάσης ή στρατολογήθηκαν πληθυσμοί που δεν χαρακτηρίστηκαν καλά από τη διάγνωση. Αυτές οι έρευνες επίσης δεν εξετάζουν το ρόλο της ανταπόκρισης στη θεραπεία σε αυτές τις σχέσεις.

Τόσο οι διπολικές διαταραχές167 όσο και η αντίσταση στη θεραπεία168 δεν είναι διχοτομικές κατασκευές και βρίσκονται σε συνέχεια, γεγονός που αυξάνει την πρόκληση της αναγνώρισης υποτύπου. Εκτός από την υποτυποποίηση, αξίζει να σημειωθεί ότι πολλές βιολογικές ανωμαλίες που παρατηρούνται στην κατάθλιψη εντοπίζονται ομοίως σε ασθενείς με άλλες διαγνώσεις. Έτσι, οι διαγνωστικές εξετάσεις είναι επίσης δυνητικά σημαντικές.

Προκλήσεις μέτρησης βιοδεικτών

Επιλογή βιοδεικτών. Ο μεγάλος αριθμός δυνητικά χρήσιμων βιοδεικτών αποτελεί πρόκληση για την ψυχοβιολογία στον προσδιορισμό του ποιοι δείκτες εμπλέκονται με ποιον τρόπο και για ποιον. Για να αυξηθεί η πρόκληση, σχετικά λίγοι από αυτούς τους βιοδείκτες έχουν υποβληθεί σε επαρκή έρευνα για την κατάθλιψη και για τους περισσότερους, οι ακριβείς ρόλοι τους σε υγιείς και κλινικούς πληθυσμούς δεν είναι καλά κατανοητοί. Παρόλα αυτά, έχουν γίνει πολλές προσπάθειες για να προταθούν πολλά υποσχόμενα πάνελ βιοδεικτών. Εκτός από τα 16 σετ δεικτών με ισχυρό δυναμικό των Brand et al,27, οι Lopresti και συνεργάτες περιγράφουν ένα επιπλέον εκτεταμένο σύνολο δεικτών οξειδωτικού στρες με δυνατότητα βελτίωσης της ανταπόκρισης στη θεραπεία.28 Ο Παπακώστας και συν. βιολογικά συστήματα (BDNF, κορτιζόλη, διαλυτός υποδοχέας TNFα τύπου II, άλφα1 αντιθρυψίνη, απολιποπρωτεΐνη CIII, επιδερμικός αυξητικός παράγοντας, μυελοϋπεροξειδάση, προλακτίνη και ρεζιστίνη) σε δείγματα επικύρωσης και αντιγραφής με MDD. Μόλις συνδυαστεί, μια σύνθετη μέτρηση αυτών των επιπέδων μπόρεσε να διακρίνει μεταξύ των ομάδων MDD και ελέγχου με ακρίβεια 80%-90%.169 Προτείνουμε ακόμη και αυτά να μην καλύπτουν όλους τους πιθανούς υποψήφιους σε αυτόν τον τομέα. Δείτε τον Πίνακα 2 για μια μη εξαντλητική οριοθέτηση βιοδεικτών με πιθανότητα κατάθλιψης, που περιέχει τόσο εκείνους με βάση αποδεικτικών στοιχείων όσο και υποσχόμενους νέους δείκτες.

Τεχνολογία. Λόγω της τεχνολογικής προόδου, είναι πλέον δυνατή (πράγματι, βολικό) η μέτρηση μιας μεγάλης σειράς βιοδεικτών ταυτόχρονα με χαμηλότερο κόστος και με υψηλότερη ευαισθησία από ό,τι συνέβαινε στο παρελθόν. Προς το παρόν, αυτή η ικανότητα μέτρησης πολλών ενώσεων υπερβαίνει την ικανότητά μας να αναλύουμε και να ερμηνεύουμε αποτελεσματικά τα δεδομένα,170 κάτι που θα συνεχιστεί με την αύξηση των συστοιχιών βιοδεικτών και των νέων δεικτών, όπως η μεταβολομική. Αυτό οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στην έλλειψη κατανόησης σχετικά με τους ακριβείς ρόλους και τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των δεικτών, και στην ανεπαρκή κατανόηση του τρόπου με τον οποίο οι σχετικοί δείκτες συσχετίζονται σε διαφορετικά βιολογικά επίπεδα (π.χ. γενετικό, μεταγραφή, πρωτεΐνη) μέσα και μεταξύ των ατόμων. Τα μεγάλα δεδομένα που χρησιμοποιούν νέες αναλυτικές προσεγγίσεις και πρότυπα θα βοηθήσουν στην αντιμετώπισή του και προτείνονται νέες μεθοδολογίες. ένα παράδειγμα είναι η ανάπτυξη μιας στατιστικής προσέγγισης βασισμένης σε ανάλυση ροής για την ανακάλυψη νέων πιθανών μεταβολικών δεικτών με βάση τις αντιδράσεις τους μεταξύ δικτύων και την ενοποίηση της έκφρασης γονιδίων με δεδομένα μεταβολιτών.171 Οι τεχνικές μηχανικής μάθησης εφαρμόζονται ήδη και θα βοηθήσουν με μοντέλα που χρησιμοποιούν βιοδείκτες δεδομένα για την πρόβλεψη των αποτελεσμάτων της θεραπείας σε μελέτες με μεγάλα δεδομένα.172

Συγκέντρωση βιοδεικτών. Η ταυτόχρονη εξέταση μιας σειράς βιοδεικτών είναι μια εναλλακτική λύση στην επιθεώρηση μεμονωμένων δεικτών που θα μπορούσαν να παρέχουν μια πιο ακριβή άποψη για τον πολύπλοκο ιστό βιολογικών συστημάτων ή δικτύων. και οι αλληλεπιδράσεις είναι καλά κατανοητές), τα δεδομένα βιοδεικτών μπορούν στη συνέχεια να συγκεντρωθούν ή να ευρετηριαστούν. Μια πρόκληση είναι ο εντοπισμός της βέλτιστης μεθόδου διεξαγωγής αυτής και μπορεί να απαιτήσει βελτιώσεις στην τεχνολογία ή/και καινοτόμες αναλυτικές τεχνικές (δείτε την ενότητα «Μεγάλα δεδομένα»). Ιστορικά, οι αναλογίες μεταξύ δύο διακριτών βιοδεικτών έχουν δώσει ενδιαφέροντα ευρήματα.26 Λίγες προσπάθειες έχουν γίνει για τη συγκέντρωση δεδομένων βιοδεικτών σε μεγαλύτερη κλίμακα, όπως αυτές που χρησιμοποιούν ανάλυση κύριων συστατικών δικτύων προφλεγμονωδών κυτοκινών.109,173 Σε μια μετα-ανάλυση, έχουν γίνει προφλεγμονώδεις κυτοκίνες μετατράπηκε σε βαθμολογία μεγέθους ενός μόνο αποτελέσματος για κάθε μελέτη και συνολικά έδειξε σημαντικά υψηλότερη φλεγμονή πριν από τη θεραπεία με αντικαταθλιπτικά, προβλέποντας επακόλουθη μη ανταπόκριση σε μελέτες εξωτερικών ασθενών. Τα σύνθετα πάνελ βιοδεικτών αποτελούν πρόκληση και ευκαιρία για μελλοντική έρευνα για τον εντοπισμό ουσιαστικών και αξιόπιστων ευρημάτων που μπορούν να εφαρμοστούν για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων της θεραπείας.174 Μια μελέτη από τους Papakostas et al υιοθέτησε μια εναλλακτική προσέγγιση, επιλέγοντας μια ομάδα ετερογενών βιοδεικτών ορού (φλεγμονωδών, άξονας HPA και μεταβολικά συστήματα) που είχε υποδειχθεί ότι διαφέρουν μεταξύ καταθλιπτικών και ατόμων ελέγχου σε προηγούμενη μελέτη και τα συνέθεσαν σε βαθμολογία κινδύνου που διέφερε σε δύο ανεξάρτητα δείγματα και σε μια ομάδα ελέγχου με >43% ευαισθησία και ειδικότητα.80

Μεγάλα δεδομένα. Η χρήση μεγάλων δεδομένων είναι πιθανώς απαραίτητη για την αντιμετώπιση των τρεχουσών προκλήσεων που περιγράφονται γύρω από την ετερογένεια, τη μεταβλητότητα των βιοδεικτών, τον εντοπισμό των βέλτιστων δεικτών και την προώθηση του πεδίου προς τη μεταφραστική, εφαρμοσμένη έρευνα στην κατάθλιψη. Ωστόσο, όπως σκιαγραφήθηκε παραπάνω, αυτό φέρνει τεχνολογικές και επιστημονικές προκλήσεις.175 Οι επιστήμες υγείας μόλις πρόσφατα άρχισαν να χρησιμοποιούν την ανάλυση μεγάλων δεδομένων, μια δεκαετία περίπου αργότερα από ό,τι στον επιχειρηματικό τομέα. Ωστόσο, μελέτες όπως το iSPOT-D152 και κοινοπραξίες όπως το Psychiatric Genetics Consortium176 προχωρούν με την κατανόησή μας για τους βιολογικούς μηχανισμούς στην ψυχιατρική. Σε πολύ λίγες μελέτες, οι αλγόριθμοι μηχανικής μάθησης έχουν αρχίσει να εφαρμόζονται σε βιοδείκτες για την κατάθλιψη: μια πρόσφατη έρευνα συγκέντρωσε δεδομένα από >5,000 συμμετέχοντες από 250 βιοδείκτες. Μετά από πολλαπλούς καταλογισμούς δεδομένων, διενεργήθηκε παλινδρόμηση ενισχυμένης με μηχανική μάθηση, υποδεικνύοντας 21 πιθανούς βιοδείκτες. Μετά από περαιτέρω αναλύσεις παλινδρόμησης, επιλέχθηκαν τρεις βιοδείκτες που συσχετίζονται πιο έντονα με συμπτώματα κατάθλιψης (υψηλά μεταβλητό μέγεθος ερυθρών αιμοσφαιρίων, επίπεδα γλυκόζης ορού και χολερυθρίνης). Οι συγγραφείς καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι τα μεγάλα δεδομένα μπορούν να χρησιμοποιηθούν αποτελεσματικά για τη δημιουργία υποθέσεων.177 Μεγαλύτερα έργα φαινοτυποποίησης βιοδεικτών βρίσκονται τώρα σε εξέλιξη και θα βοηθήσουν στην προώθηση του ταξιδιού μας στο μέλλον της νευροβιολογίας της κατάθλιψης.

Μελλοντικές προοπτικές

Αναγνώριση πίνακα βιοδεικτών

Τα ευρήματα στη βιβλιογραφία μέχρι σήμερα απαιτούν αντιγραφή σε μελέτες μεγάλης κλίμακας. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για νέους βιοδείκτες, όπως ο θύμος χημειοκίνης και η ρυθμιζόμενη με ενεργοποίηση χημειοκίνη και ο αυξητικός παράγοντας τυροσίνη κινάση 2, οι οποίοι, από ό,τι γνωρίζουμε, δεν έχουν διερευνηθεί σε κλινικά καταθλιπτικά και υγιή δείγματα ελέγχου. Οι μελέτες μεγάλων δεδομένων πρέπει να αναλύουν ολοκληρωμένα πάνελ βιοδεικτών και να χρησιμοποιούν εξελιγμένες τεχνικές ανάλυσης για να εξακριβώνουν πλήρως τις σχέσεις μεταξύ των δεικτών και εκείνων των παραγόντων που τους τροποποιούν σε κλινικούς και μη κλινικούς πληθυσμούς. Επιπλέον, μεγάλης κλίμακας επαναλήψεις της ανάλυσης κύριων συστατικών θα μπορούσαν να δημιουργήσουν ομάδες βιοδεικτών υψηλής συσχέτισης και θα μπορούσαν επίσης να ενημερώσουν τη χρήση «σύνθετων ουσιών» στη βιολογική ψυχιατρική, κάτι που μπορεί να ενισχύσει την ομοιογένεια των μελλοντικών ευρημάτων.

Ανακάλυψη ομογενών υποτύπων

Όσον αφορά την επιλογή βιοδεικτών, ενδέχεται να απαιτούνται πολλαπλά πάνελ για διαφορετικά πιθανά μονοπάτια που θα μπορούσε να εμπλέξει η έρευνα. Συνολικά, τα τρέχοντα στοιχεία υποδεικνύουν ότι τα προφίλ βιοδεικτών σίγουρα αλλάζουν κατά τρόπο δυσάρεστο σε έναν υποπληθυσμό ατόμων που πάσχουν αυτήν τη στιγμή από κατάθλιψη. Αυτό μπορεί να διαπιστωθεί εντός ή μεταξύ των διαγνωστικών κατηγοριών, γεγονός που θα μπορούσε να εξηγήσει κάποια ασυνέπεια των ευρημάτων που μπορούν να παρατηρηθούν σε αυτή τη βιβλιογραφία. Ο ποσοτικός προσδιορισμός μιας βιολογικής υποομάδας (ή υποομάδων) μπορεί να διευκολυνθεί πιο αποτελεσματικά από μια μεγάλη ανάλυση συστάδων πλαισίων δικτύου βιοδεικτών σε κατάθλιψη. Αυτό θα απεικονίσει τη μεταβλητότητα εντός του πληθυσμού. οι αναλύσεις λανθάνουσας τάξης θα μπορούσαν να εμφανίσουν διακριτά κλινικά χαρακτηριστικά με βάση, για παράδειγμα, τη φλεγμονή.

Ειδικές Θεραπευτικές Επιδράσεις στη Φλεγμονή και την Απόκριση

Όλες οι συνήθως συνταγογραφούμενες θεραπείες για την κατάθλιψη θα πρέπει να αξιολογούνται διεξοδικά για τις συγκεκριμένες βιολογικές τους επιδράσεις, λαμβάνοντας επίσης υπόψη την αποτελεσματικότητα των δοκιμών θεραπείας. Αυτό μπορεί να επιτρέψει σε κατασκευές που σχετίζονται με βιοδείκτες και παρουσιάσεις συμπτωμάτων να προβλέψουν τα αποτελέσματα σε μια ποικιλία αντικαταθλιπτικών θεραπειών με πιο εξατομικευμένο τρόπο και μπορεί να είναι δυνατό στο πλαίσιο τόσο της μονοπολικής όσο και της διπολικής κατάθλιψης. Αυτό είναι πιθανό να είναι χρήσιμο για νέες πιθανές θεραπείες καθώς και για θεραπείες που ενδείκνυνται επί του παρόντος.

Προοπτικός Προσδιορισμός Απόκρισης Θεραπείας

Η χρήση των παραπάνω τεχνικών είναι πιθανό να οδηγήσει σε βελτιωμένη ικανότητα πρόβλεψης της αντίστασης στη θεραπεία μελλοντικά. Πιο αυθεντικά και επίμονα (π.χ. μακροπρόθεσμα) μέτρα ανταπόκρισης στη θεραπεία μπορεί να συμβάλουν σε αυτό. Η αξιολόγηση άλλων έγκυρων μετρήσεων της ευημερίας του ασθενούς (όπως η ποιότητα ζωής και η καθημερινή λειτουργία) θα μπορούσε να παρέχει μια πιο ολιστική αξιολόγηση του αποτελέσματος της θεραπείας που μπορεί να συνδέεται πιο στενά με βιοδείκτες. Ενώ η βιολογική δραστηριότητα από μόνη της μπορεί να μην είναι σε θέση να διακρίνει τους ανταποκρινόμενους στη θεραπεία από τους μη ανταποκρινόμενους, η ταυτόχρονη μέτρηση βιοδεικτών με ψυχοκοινωνικές ή δημογραφικές μεταβλητές θα μπορούσε να ενσωματωθεί με πληροφορίες βιοδεικτών για την ανάπτυξη ενός προγνωστικού μοντέλου ανεπαρκούς ανταπόκρισης στη θεραπεία. Εάν αναπτυχθεί ένα αξιόπιστο μοντέλο για την πρόβλεψη της απόκρισης (είτε για τον πληθυσμό με κατάθλιψη είτε για έναν υποπληθυσμό) και επικυρωθεί αναδρομικά, ένας μεταφραστικός σχεδιασμός μπορεί να αποδείξει τη δυνατότητα εφαρμογής του σε μια μεγάλη ελεγχόμενη δοκιμή.

Προς Στρωματοποιημένες Θεραπείες

Επί του παρόντος, οι ασθενείς με κατάθλιψη δεν κατευθύνονται συστηματικά να λαμβάνουν ένα βελτιστοποιημένο πρόγραμμα παρέμβασης. Εάν επικυρωθεί, θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ένας σχεδιασμός στρωματοποιημένης δοκιμής για τη δοκιμή ενός μοντέλου για την πρόβλεψη της μη ανταπόκρισης ή/και για τον προσδιορισμό του πού πρέπει να δοκιμαστεί ένας ασθενής σε ένα μοντέλο σταδιακής φροντίδας. Αυτό θα μπορούσε να είναι χρήσιμο τόσο σε τυποποιημένες όσο και σε νατουραλιστικές ρυθμίσεις θεραπείας, σε διαφορετικούς τύπους παρέμβασης. Τελικά, θα μπορούσε να αναπτυχθεί ένα κλινικά βιώσιμο μοντέλο για να παρέχει στα άτομα την πιο κατάλληλη θεραπεία, να αναγνωρίζει αυτούς που είναι πιθανό να αναπτύξουν ανθεκτική κατάθλιψη και να παρέχει ενισχυμένη φροντίδα και παρακολούθηση σε αυτούς τους ασθενείς. Σε ασθενείς που διαπιστώνεται ότι διατρέχουν κίνδυνο ανθεκτικότητας στη θεραπεία μπορεί να συνταγογραφηθεί μια ταυτόχρονη ψυχολογική και φαρμακολογική θεραπεία ή συνδυασμένη φαρμακοθεραπεία. Ως εικαστικό παράδειγμα, οι συμμετέχοντες χωρίς προφλεγμονώδεις αυξήσεις κυτοκίνης μπορεί να ενδείκνυνται να λάβουν ψυχολογική και όχι φαρμακολογική θεραπεία, ενώ ένα υποσύνολο ασθενών με ιδιαίτερα υψηλή φλεγμονή θα μπορούσε να λάβει έναν αντιφλεγμονώδη παράγοντα σε αύξηση της τυπικής θεραπείας. Παρόμοια με τη στρωματοποίηση, εξατομικευμένες στρατηγικές επιλογής θεραπείας μπορεί να είναι δυνατές στο μέλλον. Για παράδειγμα, ένα συγκεκριμένο άτομο με κατάθλιψη μπορεί να έχει σημαντικά υψηλό TNF; επίπεδα, αλλά όχι άλλες βιολογικές ανωμαλίες και θα μπορούσαν να ωφεληθούν από τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία με TNF; ανταγωνιστής.54 Η εξατομικευμένη θεραπεία μπορεί επίσης να συνεπάγεται παρακολούθηση της έκφρασης βιοδεικτών κατά τη διάρκεια της θεραπείας για την ενημέρωση πιθανών αλλαγών παρέμβασης, τη διάρκεια της απαιτούμενης συνέχισης της θεραπείας ή για τον εντοπισμό πρώιμων δεικτών υποτροπής.

Νέοι στόχοι θεραπείας

Υπάρχει ένας τεράστιος αριθμός πιθανών θεραπειών που θα μπορούσαν να είναι αποτελεσματικές για την κατάθλιψη, οι οποίες δεν έχουν εξεταστεί επαρκώς, συμπεριλαμβανομένων νέων ή επανασχεδιασμένων παρεμβάσεων από άλλους ιατρικούς κλάδους. Μερικοί από τους πιο δημοφιλείς στόχους ήταν τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα όπως το celecoxib (και άλλοι αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης-2), το TNF; ανταγωνιστές etanercept και infliximab, μινοκυκλίνη ή ασπιρίνη. Αυτά φαίνονται πολλά υποσχόμενα.178 Οι αντιγλυκοκορτικοειδείς ενώσεις, συμπεριλαμβανομένης της κετοκοναζόλης179 και της μετυραπόνης,180 έχουν διερευνηθεί για κατάθλιψη, αλλά και οι δύο έχουν μειονεκτήματα με το προφίλ των παρενεργειών τους και η κλινική δυνατότητα της μετυραπόνης είναι αβέβαιη. Η Mifepristone181 και τα κορτικοστεροειδή fludrocortisone και spironolactone,182 και dexamethasone και hydrocortisone183 μπορεί επίσης να είναι αποτελεσματικά στη θεραπεία της κατάθλιψης βραχυπρόθεσμα. Η στόχευση ανταγωνιστών υποδοχέα γλουταμινικού Ν-μεθυλ-δ-ασπαρτικού, συμπεριλαμβανομένης της κεταμίνης, μπορεί να αντιπροσωπεύει αποτελεσματικές θεραπείες στην κατάθλιψη.184 Τα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα ωμέγα-3 επηρεάζουν τη φλεγμονώδη και μεταβολική δραστηριότητα και φαίνεται να επιδεικνύουν κάποια αποτελεσματικότητα για την κατάθλιψη.185 Είναι πιθανό ότι οι στατίνες μπορεί να έχουν αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα186 μέσω σχετικών νευροβιολογικών οδών.187

Με αυτόν τον τρόπο, οι βιοχημικές επιδράσεις των αντικαταθλιπτικών (δείτε την ενότητα «Φάρμακα») έχουν χρησιμοποιηθεί για κλινικά οφέλη σε άλλους κλάδους: ιδιαίτερα γαστρεντερολογικές, νευρολογικές και μη ειδικές ασθένειες συμπτωμάτων.188 Οι αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις των αντικαταθλιπτικών μπορεί να αντιπροσωπεύουν μέρος του μηχανισμού για αυτά τα οφέλη. Το λίθιο έχει επίσης προταθεί ότι μειώνει τη φλεγμονή, κρίσιμα μέσω των μονοπατιών της γλυκογόνο συνθάσης κινάσης-3 Η εστίαση σε αυτές τις επιδράσεις θα μπορούσε να αποδειχθεί κατατοπιστική για την υπογραφή ενός βιοδείκτη κατάθλιψης και, με τη σειρά τους, οι βιοδείκτες θα μπορούσαν να αντιπροσωπεύουν υποκατάστατους δείκτες για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων.

Ο Δρ. Alex Jimenez's Insight

Η κατάθλιψη είναι μια διαταραχή ψυχικής υγείας που χαρακτηρίζεται από σοβαρά συμπτώματα που επηρεάζουν τη διάθεση, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας ενδιαφέροντος για δραστηριότητες. Πρόσφατες ερευνητικές μελέτες, ωστόσο, έχουν βρει ότι μπορεί να είναι δυνατή η διάγνωση της κατάθλιψης χρησιμοποιώντας περισσότερα από τα συμπτώματα συμπεριφοράς ενός ασθενούς. Σύμφωνα με τους ερευνητές, ο εντοπισμός εύκολα αποκτήσιμων βιοδεικτών που θα μπορούσαν να διαγνώσουν με μεγαλύτερη ακρίβεια την κατάθλιψη είναι θεμελιώδης για τη βελτίωση της συνολικής υγείας και ευεξίας του ασθενούς. Για παράδειγμα, τα κλινικά ευρήματα υποδηλώνουν ότι τα άτομα με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, ή MDD, έχουν χαμηλότερα επίπεδα του μορίου ακετυλο-L-καρνιτίνης ή LAC στο αίμα τους σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες. Τελικά, η δημιουργία βιοδεικτών για την κατάθλιψη θα μπορούσε ενδεχομένως να βοηθήσει στον καλύτερο προσδιορισμό του ποιος κινδυνεύει να αναπτύξει τη διαταραχή, καθώς και να βοηθήσει τους επαγγελματίες υγείας να προσδιορίσουν την καλύτερη θεραπευτική επιλογή για έναν ασθενή με κατάθλιψη.

Συμπέρασμα

Η βιβλιογραφία δείχνει ότι περίπου τα δύο τρίτα των ασθενών με κατάθλιψη δεν επιτυγχάνουν ύφεση σε μια αρχική θεραπεία και ότι η πιθανότητα μη ανταπόκρισης αυξάνεται με τον αριθμό των δοκιμαζόμενων θεραπειών. Η παροχή αναποτελεσματικών θεραπειών έχει σημαντικές συνέπειες για το ατομικό και κοινωνικό κόστος, συμπεριλαμβανομένης της επίμονης αγωνίας και της κακής ευημερίας, του κινδύνου αυτοκτονίας, της απώλειας παραγωγικότητας και της σπατάλης πόρων υγειονομικής περίθαλψης. Η τεράστια βιβλιογραφία για την κατάθλιψη υποδεικνύει έναν τεράστιο αριθμό βιοδεικτών με δυνατότητα βελτίωσης της θεραπείας για άτομα με κατάθλιψη. Εκτός από τους νευροδιαβιβαστές και τους νευροενδοκρινικούς δείκτες που έχουν αποτελέσει αντικείμενο εκτεταμένης μελέτης για πολλές δεκαετίες, πρόσφατες γνώσεις υπογραμμίζουν τη φλεγμονώδη απόκριση (και το ανοσοποιητικό σύστημα γενικότερα), τους μεταβολικούς και αυξητικούς παράγοντες ως σημαντικούς παράγοντες που εμπλέκονται στην κατάθλιψη. Ωστόσο, τα υπερβολικά αντικρουόμενα στοιχεία δείχνουν ότι υπάρχει μια σειρά από προκλήσεις που πρέπει να αντιμετωπιστούν προτού εφαρμοστεί η έρευνα βιοδεικτών προκειμένου να βελτιωθεί η διαχείριση και η φροντίδα των ατόμων με κατάθλιψη. Λόγω της απόλυτης πολυπλοκότητας των βιολογικών συστημάτων, οι ταυτόχρονες εξετάσεις μιας περιεκτικής σειράς δεικτών σε μεγάλα δείγματα έχουν σημαντικό όφελος για την ανακάλυψη των αλληλεπιδράσεων μεταξύ βιολογικών και ψυχολογικών καταστάσεων μεταξύ των ατόμων. Η βελτιστοποίηση της μέτρησης τόσο των νευροβιολογικών παραμέτρων όσο και των κλινικών μετρήσεων της κατάθλιψης είναι πιθανό να διευκολύνει την καλύτερη κατανόηση. Αυτή η ανασκόπηση υπογραμμίζει επίσης τη σημασία της εξέτασης πιθανών τροποποιητικών παραγόντων (όπως η ασθένεια, η ηλικία, η γνωστική λειτουργία και η φαρμακευτική αγωγή) για τη συλλογή μιας συνεκτικής κατανόησης της βιολογίας της κατάθλιψης και των μηχανισμών αντίστασης στη θεραπεία. Είναι πιθανό ότι ορισμένοι δείκτες θα δείξουν τις περισσότερες υποσχέσεις για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στη θεραπεία ή της αντίστασης σε συγκεκριμένες θεραπείες σε μια υποομάδα ασθενών και η ταυτόχρονη μέτρηση βιολογικών και ψυχολογικών δεδομένων μπορεί να ενισχύσει την ικανότητα μελλοντικής αναγνώρισης εκείνων που κινδυνεύουν για κακή έκβαση της θεραπείας. Η δημιουργία ενός πίνακα βιοδεικτών έχει συνέπειες για την ενίσχυση της διαγνωστικής ακρίβειας και της πρόγνωσης, καθώς και για την εξατομίκευση των θεραπειών στο πιο πρώιμο πρακτικό στάδιο της καταθλιπτικής νόσου και την ανάπτυξη αποτελεσματικών νέων θεραπευτικών στόχων. Αυτές οι επιπτώσεις μπορεί να περιορίζονται σε υποομάδες καταθλιπτικών ασθενών. Οι οδοί προς αυτές τις δυνατότητες συμπληρώνουν πρόσφατες ερευνητικές στρατηγικές για τη στενότερη σύνδεση των κλινικών συνδρόμων με τα υποκείμενα νευροβιολογικά υποστρώματα.6 Εκτός από τη μείωση της ετερογένειας, αυτό μπορεί να διευκολύνει μια στροφή προς την ισότητα της εκτίμησης μεταξύ σωματικής και ψυχικής υγείας. Είναι σαφές ότι αν και χρειάζεται πολλή δουλειά, η δημιουργία της σχέσης μεταξύ των σχετικών βιοδεικτών και των καταθλιπτικών διαταραχών έχει ουσιαστικές επιπτώσεις στη μείωση του βάρους της κατάθλιψης σε ατομικό και κοινωνικό επίπεδο.

Ευχαριστίες

Αυτή η έκθεση αντιπροσωπεύει ανεξάρτητη έρευνα που χρηματοδοτείται από το Εθνικό Ινστιτούτο Έρευνας Υγείας (NIHR) Βιοϊατρικό Ερευνητικό Κέντρο στο Νότιο Λονδίνο και το Maudsley NHS Foundation Trust και το King's College του Λονδίνου. Οι απόψεις που εκφράζονται είναι αυτές των συγγραφέων και όχι απαραίτητα αυτές του NHS, του NIHR ή του Υπουργείου Υγείας.

Υποσημειώσεις

Αποκάλυψη. Το AHY τα τελευταία 3 χρόνια έλαβε τιμητική ομιλία από τους Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion. τιμητική παροχή συμβουλών από την Allergan, Livanova και Lundbeck, Sunovion, Janssen. και υποστήριξη επιχορήγησης έρευνας από την Janssen και τους οργανισμούς χρηματοδότησης του Ηνωμένου Βασιλείου (NIHR, MRC, Wellcome Trust). Η AJC έλαβε τα τελευταία 3 χρόνια τιμητική ομιλία από την Astra Zeneca (AZ), τιμητική παροχή συμβουλών από τους Allergan, Livanova και Lundbeck και υποστήριξη ερευνητικών επιδοτήσεων από τη Lundbeck και τους οργανισμούς χρηματοδότησης του Ηνωμένου Βασιλείου (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

Οι συγγραφείς δεν αναφέρουν άλλες συγκρούσεις συμφερόντων σε αυτό το έργο.

Εν κατακλείδι,Ενώ πολυάριθμες ερευνητικές μελέτες έχουν βρει εκατοντάδες βιοδείκτες για την κατάθλιψη, δεν είναι πολλοί αυτοί που έχουν αποδείξει τον ρόλο τους στην καταθλιπτική ασθένεια ή πώς ακριβώς θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν βιολογικές πληροφορίες για τη βελτίωση της διάγνωσης, της θεραπείας και της πρόγνωσης. Ωστόσο, το παραπάνω άρθρο εξετάζει τη διαθέσιμη βιβλιογραφία σχετικά με τους βιοδείκτες που εμπλέκονται κατά τη διάρκεια άλλων διεργασιών και συγκρίνει τα κλινικά ευρήματα με αυτά της κατάθλιψης. Επιπλέον, νέα ευρήματα σχετικά με τους βιοδείκτες για την κατάθλιψη μπορεί να βοηθήσουν στην καλύτερη διάγνωση της κατάθλιψης προκειμένου να ακολουθήσει καλύτερη θεραπεία. Πληροφορίες που αναφέρονται από το Εθνικό Κέντρο Πληροφοριών Βιοτεχνολογίας (NCBI). Το εύρος των πληροφοριών μας περιορίζεται στη χειροπρακτική καθώς και σε τραυματισμούς και παθήσεις της σπονδυλικής στήλης. Για να συζητήσετε το θέμα, μη διστάσετε να ρωτήσετε τον Δρ. Jimenez ή να επικοινωνήσετε μαζί μας στο915-850-0900 .

Επιμελείται από τον Δρ Alex Jimenez

Πρόσθετα θέματα: Πόνος στην πλάτη

Πόνος πλάτης είναι μια από τις πιο διαδεδομένες αιτίες για την αναπηρία και τις χαμένες ημέρες στην εργασία παγκοσμίως. Στην πραγματικότητα, ο πόνος στην πλάτη έχει αποδοθεί ως ο δεύτερος συνηθέστερος λόγος για επισκέψεις γραφείου γιατρού, που ξεπερνούν μόνο τις λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος. Περίπου 80 τοις εκατό του πληθυσμού θα παρουσιάσει κάποιο είδος πόνου στην πλάτη τουλάχιστον μία φορά καθ 'όλη τη διάρκεια της ζωής τους. Η σπονδυλική στήλη είναι μια σύνθετη δομή που αποτελείται από οστά, αρθρώσεις, συνδέσμους και μυς, μεταξύ άλλων μαλακών ιστών. Εξαιτίας αυτού, τραυματισμοί ή / και επιβαρυντικές καταστάσεις, όπως δίσκους με κήλη, μπορεί τελικά να οδηγήσει σε συμπτώματα του πόνου στην πλάτη. Οι αθλητικοί τραυματισμοί ή οι τραυματισμοί από ατυχήματα αυτοκινήτων είναι συχνά η συχνότερη αιτία του πόνου στην πλάτη, ωστόσο μερικές φορές οι πιο απλές κινήσεις μπορεί να έχουν οδυνηρά αποτελέσματα. Ευτυχώς, εναλλακτικές επιλογές θεραπείας, όπως η χειροπρακτική φροντίδα, μπορούν να βοηθήσουν στην ανακούφιση του πόνου στην πλάτη μέσω της χρήσης των ρυθμίσεων της σπονδυλικής στήλης και των χειρωνακτικών χειρισμών, βελτιώνοντας τελικά την ανακούφιση από τον πόνο.

ΕΞΑΜΗΝΟ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ ΘΕΜΑ: Χαμηλή οσφυαλγία

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΑ ΘΕΜΑΤΑ: EXTRA EXTRA: Χρόνιος πόνος & θεραπείες